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公司新聞媒體報道

申報2019年度“重慶市技術發明獎”項目公示

時間:2019-08-02

項目名稱:奧利司他全合成工業技術

提名單位:重慶高新區創新服務中心

項目簡介

奧利司他是唯一通過FDA和CFDA批準的非處方減肥藥。該藥通過特異性抑制胃/胰脂肪酶活性,阻止脂肪在胃腸道的吸收而達到減肥作用,不入血,安全有效,對高血壓等三高慢病具有預防和改善作用。

奧利司他含4個手性中心,在工業制造上屬高技術壁壘藥物品種。全球大多數制藥公司通過發酵、半合成生產該原料藥,在滿足USP標準的產能、成本和質量控制上局限大。目前唯一以全合成方法生產奧利司他的奧地利Pathon制藥公司雖能滿足產能要求,但合成路線長,關鍵中間體需拆分,環保成本高,未能有效降低原料藥成本。

本專利發明了環境友好、以綠色催化不對稱氫化和不對稱加成反應為關鍵步驟、具有自主知識產權、國際首創的奧利司他7步全合成生產工藝,并實現產業化,該工藝較發酵工藝和Pathon的全合成工藝原料藥成本大幅降低。主要技術創新點包括:1、發明了一種新組分的手性聯苯衍生物配體與二價釕絡合物形成的催化劑,克服工業條件下催化劑的穩定性、高催化效率和非對映選擇性的難題,實現工業條件下底物與催化劑比為1萬2千的高催化效率;2、摒棄昂貴的反應試劑和多步純化過程,實現Aldol加成反應的高不對稱誘導和內酯環化二步一鍋的手性β-丙內酯中間體的高效、簡便工業合成;3、基于手性β-丙內酯的全部8個手性異構體標樣的制備,建立多手性中心藥物的高標準質量控制體系;4、相較傳統技術生產的奧利司他原料藥受純度所限,產品熔點較低、需冷藏儲運的技術缺陷,本發明專利工藝生產的原料藥主要質量指標超過USP標準,性質穩定,熔點高,滿足原料藥和制劑常溫儲運要求,降低流通環節成本,方便患者使用;5、高品質的原料藥保證了微丸技術在制劑上的運用,有效提高劑量準確度和臨床用藥安全性,減少生產粉塵,實現清潔生產。

項目獲國家重大新藥創制等項目資助;獲中國發明專利授權2項,獲美國、歐盟等6個國家和地區發明專利授權,被國家知識產權局授予“中國專利獎優秀獎”。產品被科技部等4部委評為“國家重點新產品”,被重慶市科委評為“重慶市重點新產品”,被重慶市經信委、市科技局等4部門評為“2018年度重慶市重大新產品”。自2012年該藥物產業化至今,原料藥出口超過118噸,國內制劑銷售超過1100萬盒,呈現逐年翻番的銷售趨勢。目前國內制劑市場占有率超過70%,企業累計直接銷售收入11.37億元人民幣,利稅2.04億元人民幣,有望培育成年銷售超過10億的藥物大品種,為創新帶動產業發展做出積極貢獻。

客觀評價

1、于國內首家取得由國家食品藥品監督管理總局頒發的奧利司他新藥證書、注冊批件,并通過藥品GMP 認證。

2、項目所發明工藝獲中國發明專利授權2 件,獲美國、歐盟、韓國、印度、丹麥和西班牙6 個國家和地區發明專利授權,并被中國國家知識產權局授予“中國專利優秀獎”。

3、中國工程院院士石碧院士和陳芬兒院士對本項目的推薦意見。

4、原料藥生產工藝經重慶市科學技術委員會專家組鑒定,認為本項目工藝先進,技術創新突出,社會經濟效益顯著,達到了國內同類研究的領先水平。

5、制劑生產工藝經重慶市科學技術委員會專家組鑒定,認為奧利司他膠囊以具有自主知識產權全合成工藝生產的原料藥采用微丸技術制備而來,生產工藝穩定可控,成本低;且主要質量指標嚴于USP 標準要求,符合注冊標準要求,優于國內外同類上市產品。

6、產品被科技部、工信部等4 部委評為“國家重點新產品”、 被重慶市科委評為“重慶市重點新產品”、“重慶市高新技術產品”;被重慶市經信委、市科技局等評為“2018年度重慶市重大新產品”。

7、通過國家“十一五”重大專項重慶創新藥物孵化基地子課題任務驗收,驗收意見主要包括:完成了奧利司他全合成生產工藝優化,降低生產成本;主要質量指標超過USP 標準要求。

8、經科學技術部西南信息中心科技查新,認為本項目所發明工藝國內外未見相同文獻報告。

應用情況:

(一)關鍵技術推廣

基于對奧利司他全合成工藝各關鍵技術的突破,項目團隊在手性藥物工業化不對稱合成關鍵技術及質量控制等方面建立起了具有企業自身特色和核心技術的研發隊伍和體系,形成了技術領先的手性藥物研發平臺。在此基礎上,我們成立了“重慶市手性藥物工程技術研究中心”,以及與重慶大學聯合建設的國家級的“藥物先進制造技術國家地方聯合工程研究中心”,旨在利用自身優勢對外提供手性合成關鍵技術服務,幫助有需要的企業打通技術難關、提供產業化示范,提升行業技術創新能力,創造經濟效益。

(二)產業化推廣

基于所發展的奧利司他創新全合成生產工藝,實現奧利司他原料藥年產能40噸。產品遠銷墨西哥、韓國、巴西等30余個國家,并積極開展國際注冊工作,已獲得臺灣、印度等國家和地區的注冊,墨西哥的GMP認證。同時,已向美國遞交DMF材料,申請號為24885,以期全面打開國際市場。

奧利司他膠囊、原料藥銷往國內外30余個國家、省、市、自治區,各地醫院、代理公司及零售藥房反饋意見良好,未收到不良反應投訴,深受大眾的好評和信賴。在我國主流電商消費平臺上,產品市場份額占有率達70%以上。自2012年上市以來,截止2019年1月,國內制劑銷售超過1100萬盒,企業直接銷售收入(非藥品終端銷售收入)超過11.37億元人民幣,社會經濟效益顯著。

主要知識產權和標準規范等目錄:

1、發明專利,釕-手性雙膦配體絡合物及制備方法以及在?-羰基十四烷酸甲酯的催化氫化反應中的應用,中國ZL200810084764.8,重慶植恩藥業有限公司;四川大學

2、發明專利,(3S,4S)-3-己基-4-((R)-2-羥基十三烷基)-環氧丁烷-2-酮的制備方法及其利用此方法制備的產品,中國ZL200880126547.9;美國US8431726B2;歐洲EP 2280007;韓國KR 10-1221078;印度IN 280918;丹麥DK/EP2280007T3;西班牙ES2543376T3,重慶植恩藥業有限公司;四川大學

主要完成人情況:


姓名


秦勇

排名

1

行政職務

四川大學華西藥學院院長

技術職稱

教授

工作單位

四川大學

完成單位

四川大學

對本項目貢獻:

秦勇博士在這一項目中全面負責奧利司他全合成工藝的總體設計、指導分工和協調工作。

秦勇創造性地設計了新型的用于不對稱催化氫化的聯苯衍生物配體的催化劑,運用不對稱催化技術制備奧利司他關鍵手性原料。同時,設計了工業化的全合成路線,避免了高真空蒸餾等特殊設備的使用,實現所有合成中間體無柱層析純化,使操作更為簡單,極大降低生產成本。基于對關鍵中間體全部光學純手性異構體質量控制標樣的制備,實現高品質產品質量控制,為純度高、性質穩定原料藥的生產提供重要技術保障。秦勇對所有發明點均作出創造性貢獻,為所有代表性專利的第一發明人。

姓名

王曉琳

排名

2


行政職務

副董事長

技術職稱

正高


工作單位

重慶植恩藥業有限公司

完成單位

重慶植恩藥業有限公司


對本項目貢獻:

王曉琳博士統籌安排本項目實施過程中的制劑研究、資源調配、專家協調及產品注冊申報等工作。牽頭對研究過程中的關鍵點、創新點進行專利申報,積極開展項目的知識產權保護工作。從項目的立項、方案制定、實施到形成產品,以及后期的產品注冊申報、成功上市都進行了全程指導和技術把關,為產品的成功商業化做出貢獻,王曉琳對所有發明點均作出創造性貢獻,為所有代表性專利的發明人之一。

姓名

徐天帥

排名

3

行政職務

輪值總經理

技術職稱

副高

工作單位

重慶植恩藥業有限公司

完成單位

重慶植恩藥業有限公司

對本項目貢獻:

徐天帥主要開展了新組分的不對稱催化氫化反應催化劑的合成及其在不對稱催化氫化反應中的應用研究。所開發的不對稱催化氫化催化劑克服了工業條件下催化劑的穩定性、高催化效率和非對映選擇性的難題,實現奧利司他全合成中作為起始手性物料的關鍵手性原料7的廉價和高純度生產,保證了所生產的原料藥的品質和市場競爭力。設計了年產15T、30T和40T全合成生產線和配套系統,并組織實現工業化生產,質量和成本的達到預期目標,奠定了奧利司他原料藥的工業化生產基礎,并組織了制劑的處方工藝研究和生產研究,實現制劑產品的產業化。徐天帥對發明點1和3作出創造性貢獻,為代表性專利1的發明人之一。

姓名

于國鋒

排名

4

行政職務

副總經理

技術職稱

副高

工作單位

重慶植恩藥業有限公司

完成單位

重慶植恩藥業有限公司

對本項目貢獻:

于國鋒發展了一種可工業化溫和生產關鍵中間體醛8的合成方法,通過對手性原料7的羥基進行保護、溫和條件下的NaBH4還原和催化氧化,實現8的高效和低成本制備。上述保護、還原和氧化可三步連續操作,反應收率高,不經柱層析純化,可直接用于下一步反應,為奧利司他全合成工業化工藝的發展奠基了重要基礎。于國鋒對發明點2作出創造性貢獻,是代表性專利2的發明人之一。

姓名

宋顥

排名

5

行政職務

技術職稱

副教授

工作單位

四川大學

完成單位

四川大學

對本項目貢獻:

宋顥博士參與了奧利司他母核結構9a全部手性異構體標樣的制備及其質量標準控制研究,為高品質產品的生產提供技術保障。此外,宋顥還積極開展了項目的知識產權保護工作。宋顥對發明點1和2作出創造性貢獻,為所有代表性專利的發明人之一。

姓名

鄧祥林

排名

6

行政職務

研發副總監

技術職稱

中級

工作單位

重慶植恩藥業有限公司

完成單位

重慶植恩藥業有限公司

對本項目貢獻:

鄧祥林主要開展了烯醚13及關鍵中間體(3S,4S)-β-丙內酯9a的實驗室工藝優化和中試放大研究工作。解決了烯醚13的構型問題,實現了工業條件下E-構型烯醚13大于98%、收率超過90%的目標;實現了關鍵中間體(3S,4S)-β-丙內酯9a的工業化生產工藝,最終實現13和9a的低成本生產。同時參與了新型催化劑的合成工作。鄧祥林對發明點1和2作出創造性貢獻,是所有代表性專利的發明人之一。

完成人合作關系說明:

2003年,重慶植恩藥業有限公司啟動奧利司他仿制藥的開發工作,經前期探索,并于2007年正式委托四川大學秦勇課題組進行奧利司他全合成產業化路線和工藝的研究開發。通過技術攻關,秦勇課題組與重慶植恩藥業有限公司的技術人員共同完成了奧利司他全合成的實驗室階段及產業化工藝開發。重慶植恩藥業有限公司的相關技術人員還負責了產品后期的注冊申報和知識產權保護工作,推動項目產品成功上市。

除秦勇和宋顥系四川大學員工外,項目其余完成人王曉琳,徐天帥,于國鋒,鄧祥林在項目執行期間均為重慶植恩藥業有限公司員工。詳細情況如下:

1、合作方式:共同發表專利

合作者:秦勇(項目排名1),王曉琳(項目排名2),徐天帥(項目排名3),宋顥(項目排名5),鄧祥林(項目排名6)

合作時間:2007-01-01至2018-6-26

合作成果:釕-手性雙膦配體絡合物及制備方法以及在β-羰基十四烷酸甲酯的催化氫化反應中的應用(代表專利1)

證明材料:代表專利1

2、合作方式:共同發表專利

合作者:秦勇(項目排名1),王曉琳(項目排名2),于國鋒(項目排名4),宋顥(項目排名5),鄧祥林(項目排名6)

合作時間:2007-01-01至2018-6-26

合作成果:(3S,4S)-3-己基-4-((R-2-羥基十三烷基)-環氧丁烷-2-酮的制備方法及其利用此方法制備的產品(代表專利2)

證明材料:代表專利2

任何單位和個人如對公示內容有異議,可在2019年8月10前以書面形式向植恩藥業行政部提出,逾期不予受理。提出異議的單位或個人應當表明真是身份,并提供必要的證明文件。個人提出異議的,應當在書面異議材料上簽署真實姓名;以單位名義提出異議的,應當加蓋本單位公章。提出異議的單位或個人請提供聯系方式。

重慶植恩藥業有限公司行政部

2019年08月02日

聯系人:王燕   電話:68889003  [email protected]

地址:重慶市九龍坡區迎賓大道38號智博中心裙樓11層


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